De rivier de Rhône stroomt zijn wijngebied pas binnen bij Vienne. Dit noordelijke deel van de regio, de Vallée du Rhône Septentrionale, strekt zich vervolgens via de Côte Rôtie, Condrieu, St.-Joseph, (Crozes) Hermitage, Cornas en St. Péray uit tot voorbij Valence waar de rivier de Drôme in de Rhône vloeit.
Zuidelijk hiervan, voorbij het stadje Montélimar, schampt de Rhône de wijnstreken Coteaux du Tricastin, Côtes du Rhône Villages en Châteauneuf-du-Pape om bij Avignon het gebied te verlaten op weg naar de Middellandse Zee. Dit deel van de Vallée du Rhône Meridionale herbergt ook beroemde appellations als die voor Gigondas, Vacqueyras, Beaumes-de-Venise en Vauclusewijn.
Geologisch en klimatologisch is ook een onderscheid te maken tussen het noordelijke en het zuidelijke deel. Hoe dichter naar de Middellandse Zee toe, hoe breder en vlakker de valleien en hellingen. Daar waar de Alpen en het Centraal Massief het hardst met elkaar botsten, overheerst een bodem getypeerd door graniet en ander vulkanisch gesteente waarop een kalkrijke laag is achtergebleven. Naar de kust toe wordt het sediment aan de oppervlakte steeds fijner: klei, kalk en zand gemengd met door gletsjers afgezette rolkeien en stenen. Het klimaat is hier gematigder dan in het noorden.
In het noorden gedijt voor rood vooral syrah, eventueel geassembleerd met mourvèdre en cinsault, voor witte Rhône doen viognier, roussanne en marsanne het opperbest. De belangrijkste druivensoorten voor het zuidelijke deel zijn voor rood de grenache noir, voor wit grenache blanc, bourboulenc, picpoul en clairette. En natuurlijk muscat voor de zoete cépages.